程毅中自幼在祖母身邊生活，三四歲時，祖母教他識字，讀唐詩。五六歲時，請了家庭教師教他讀《三字經》、《唐詩三百首》、《千家詩》等，也學做對子。1937年，抗日戰爭爆發，日寇進逼蘇州，隨祖母逃難到農村居住。1938年回到蘇州城內老家，又因盜劫遷居他處。跟一個私塾老師讀古書，另外也學一點算術。先后換了幾個老師，最后一個老師張蟄公(名榮培)，是一個老秀才，在蘇州頗有詩名，跟著學習寫舊體詩詞，寫古文，寫駢文。其間，讀完了《論語》、《孟子》、《大學》、《中庸》和《詩經》、《左傳》、《古文觀止》及唐宋詩選等。?

　　1945年抗戰勝利之后，到上海與父母親重聚。1947年以同等學歷考入蘇州市有原中學高中部，1950年入燕京大學國文系。因家庭問題，想輟學就業，遂于1951年4月考入中國人民大學圖書館，分配在數學教研室當資料員。1952年2月回到燕京大學復學。1952年9月院系調整，合并入北京大學中文系。在校時曾寫過一些古典文學的文章發表于報刊，1955年大學畢業，分配到西安石油學校任語文教師。?

　　1956年考入北京大學中文系為副博士研究生，1957年初報到，學習中國文學史。因政治運動，1958年12月，提前被分配到中華書局，在中華書局文學組任助理編輯，編發文學古籍和有關古典文學的書稿。1959年夏，組織交給編纂海瑞文集的任務。查了好多海瑞集的版本及有關資料，進行校勘標點。由于倉促上馬，邊排邊改。最后從陜西借到了一部較好的版本，才弄清了海瑞文集版本源流，編成了一部當時最完備的《海瑞集》，并寫了一篇后記。1966年批判吳晗的《海瑞罷官》時，受到牽累，但幸免于難。在“文革”前，編發了《全元散曲》、《元曲選外編》、《孔尚任詩文集》、《讀杜心解》、《紅樓夢戲曲集》等，除《海瑞集》外，《王船山詩文集》、《徐渭集》也由他動手編輯。此外，還審發了一些著作稿，如《文史述林》(高亨)、《戲曲小說論叢》(葉德均)、《滄州集》(孫楷第)、《月輪山詞論集》(夏承燾)等。?

　　1966年“文化大革命”開始，中華書局業務基本停頓。中間曾一度抓了“二十四史”的點校工作，程毅中參加過一段《舊五代史》的校點。1969年9月，在斗批改運動中隨隊去湖北咸寧文化部“五七干校”。1973年1月，從“五七干校”分配到與商務印書館聯合的中華書局第二編輯室。恢復工作后接受了“中央交辦”的重印《文選》的任務。經過反復研究，提出了影印宋刻《文選》的方案，獲通過。乘機把珍本尤袤刻本《李注文選》影印出來，公之于世，辦了一件好事。嗣后，負責編發了大字本《李太白全集》和《杜詩詳注》等書。?

　　1978年8月，在撥亂反正之后，被任命為文學編輯室副主任，獨立主持工作；1980年任主任。在主管文學編輯室工作期間，幾次制定了古典文學的出版規劃，并參與了1982—1990年國家的古籍整理出版規劃的擬訂。1981年被任命為中華書局副總編輯，1983年評定編審職稱，仍主管文學編輯室，并一度兼管過影印組工作。在職時，制定了古代文學總集及《中國古典文學基本叢書》、《古小說叢刊》、《明清傳奇選刊》等書的整理出版規劃，策劃組織了《先秦漢魏晉南北朝詩》、《全唐文》、《全遼文》、《金文最》、《宋詩鈔》、《元詩選》、《全金元詞》、《明文海》、《全清詞鈔》、《古本小說叢刊》及《管錐編》、《楚辭注疏長編》、《詞話叢編》等書的出版。在工作中注意了總結經驗，隨時研究古籍整理的理論和實踐問題，發表了一些書評和論文，如《古籍整理淺談》(收入《編輯理論與實踐》，黑龍江教育出版社，1988)、《古籍新生四十年》(《瞭望》1989年40期)、《當代中國的出版事業》第十二章《古籍的整理出版》(當代中國出版社，1993)等，已匯集為《古籍整理淺談》一書(燕山出版社，2001年)。?

　　1983年因病提出辭去行政職務的請求，未獲批準，但減輕了一部分工作。1986年8月，獲準免去副總編輯職務，仍留在總編室，協助文學編輯室工作。至1992年12月退休。1993年獲政府特殊津貼。1995年12月被聘任為中央文史研究館館員。?

　　程毅中個人業馀愛好為中國小說史及古典詩詞戲曲，著作有《宋元話本》、《古小說簡目》、《唐代小說史話》、《宋元小說研究》、《古代小說史料漫話》、《不絕如縷的歌聲》，編纂有《中國古代小說百科全書》(與人合作)等。整理的古籍有《燕丹子》、《隋唐嘉話》、《玄怪錄》、《續玄怪錄》、《古體小說鈔》、《宋元小說家話本集》(輯注)等。